Seitdem Dwight (Josh Brolin) vor einigen Jahren das Leben von Miho (Jamie Chung) rettete, will er sich jeglichen Ärger vom Leib halten – bis ihn seine schöne Ex-Freundin Ava (Eva Green) kontaktiert, die ihm einst das Herz brach und mit einem anderen durchbrannte. Doch nun fleht Ava Dwight um Hilfe an, weil sie von ihrem Ehemann Damien Lord (Marton Csokas) brutal misshandelt und dem skrupellosen Chauffeur Manute (Dennis Haysbert) überwacht wird. Dwight beschließt, ihr zu helfen, muss aber nach kurzer Zeit feststellen, dass man in einer Stadt wie Sin City selbst einer Dame in Not nicht vertrauen kann…Gleichzeitig erwacht Marv (Mickey Rourke) eines Morgens zwischen mehreren toten Jugendlichen. Dabei wollte er in der vorherigen Nacht doch nur der schönen Stripperin Nancy (Jessica Alba) beim Tanzen zusehen. Marv begibt sich tief ins Herz des Molochs, um herauszufinden, was geschehen ist...
Dwight (Josh Brolin) muss daran denken, was er alles verbockt hat und was er dafür geben würde, noch einmal von vorne anfangen zu können, endlich der grauen, betäubenden Hölle zu entfliehen, die sich sein Leben nennt. Dann tritt seine schöne Ex-Freundin Ava (Eva Green) auf den Plan. Sie brach ihm einst das Herz, als sie mit einem anderen verschwand. Nun bittet sie ausgerechnet ihn um Hilfe. Ihr Ehemann Damien Lord (Marton Csokas) misshandelt sie brutal, lässt sie durch seinen skrupellosen Chauffeur Manute (Dennis Haysbert) überwachen. Einer so schönen Frau kann Dwight keinen Wunsch abschlagen und will ihr helfen. Doch in Sin City kann man niemandem vertrauen, nicht einmal einer schönen Dame in Not. Unterdessen in einer anderen Ecke der Stadt: Marv (Mickey Rourke) erwacht inmitten von mehreren toten Jugendlichen. Seine einzige Erinnerung an die vorherige Nacht ist, dass er der schönen Stripperin Nancy (Jessica Alba) beim Tanzen zusehen wollte¿
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